Аутовоспалительные заболевания

Не следует путать с аутоиммунным заболеванием.

• О синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД) см. ВИЧ / СПИД.

Аутовоспалительные заболевания (СПИд) представляют собой группу редких заболеваний, вызванных дисфункцией врожденной иммунной системы. Эти реакции характеризуются периодическим или хроническим системным воспалением, обычно без участия адаптивного иммунитета.

Аутовоспалительные заболевания относятся к отдельному классу от аутоиммунных заболеваний; однако для обоих характерен сбой в работе иммунной системы, который может вызывать схожие симптомы, такие как сыпь, отек или усталость. Однако основные источники заболеваний разные. Ключевым отличием является сбой врожденной иммунной системы при СПИДе, в то время как при аутоиммунных заболеваниях имеет место сбой адаптивной иммунной системы.

Границы между аутовоспалением (гиперактивностью врожденного иммунитета), аутоиммунитетом (гиперактивностью адаптивного иммунитета) и иммунодефицитом (сниженной активностью врожденного или адаптивного иммунитета) часто размыты. Клинические фенотипы, связанные с этими процессами, определяются типом клеток, на которые в наибольшей степени влияет конкретная мутация или сигнал. Чрезмерная активация нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и дендритных клеток приводит к аутовоспалительным симптомам, в то время как дисфункция Т-клеток и В-клеток приводит к аутоиммунитету. Неспособность врожденных и / или адаптивных иммунных клеток надлежащим образом активировать, распознавать и выводить инфекционные агенты вызывает иммунодефицит и уязвимость к инфекции.

Классификация

Клиническая классификация

1. Эпизодический и мультисистемный СПИд (заболевание, связанное с NLRP12, дефицит мевалонаткиназы, PFAPA (синдром периодической лихорадки, афтозный стоматит, фарингит и аденит шейки матки) или TRAPS (синдром периодической лихорадки, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TNF)))
2. Эпизодическое поражение суставов (подагра)
3. Эпизодическое поражение костей (Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO))
4. Персистирующие и мультисистемные (синдром Шницлера, болезнь Крона или DIRA)
5. Стойкие, поражающие кожу (дефицит антагониста рецептора интерлейкина-36 (DITRA), синдром Свита или нейтрофильный панникулит) [3]

Молекулярный механизм возникновения

1. Активация инфламмасомы (дефицит мевалонаткиназы или синдром Макла–Уэллса)
2. Активация NFkB (заболевание, ассоциированное с NLRP12, болезнь Крона или синдром Блау)
3. Нарушение регуляции пути IL‑1β (PFAPA, синдром Шницлера, DIRA или DITRA)
4. Снижение эффективности цитотоксических Т-лимфоцитов с компенсаторной активацией макрофагов (семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ))
5. Инактивация передачи сигналов IL‑10 (ранний энтероколит)
6. Множественные (TRAPS) и нехарактерные (CRMO или болезнь Бехчета)

Упрощенная классификация по преобладающему цитокину или пути

1. Опосредованный IL-1
2. IFN-опосредованные
3. Опосредуются повышенной активацией NF-κB

Механизмы возникновения

Большинство белков, которые, как известно, участвуют в наследственном СПИДе, участвуют в регуляции интерлейкина-1 β (IL-1β). Их мутации вызывают повышенную и / или пролонгированную секрецию IL-1β, провоспалительного и пирогенного цитокина.

Пациенты со СПИДом часто страдают от неинфекционной лихорадки и системного и / или специфического для заболевания воспаления органов. Избыточная секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов приводит к повреждению органов и может быть опасной для жизни. : Для таких пациентов специфичны избыточная передача сигналов IL-1, конститутивная активация NF-κB и хроническая передача сигналов IFN I. Некоторые виды СПИДа, по-видимому, не содержат каких-либо специфических основных провоспалительных медиаторов, вызываясь накоплением метаболитов или вызываясь внутриклеточным стрессом или гибелью клеток.

Потеря негативных регуляторов

Потеря негативных регуляторов приводит к неспособности ослаблять провоспалительные цитокиновые реакции, вызывая аутовоспаление.

Среди этих негативных регуляторов можно выделить антагонисты рецептора IL-1 (IL-1Ra) или рецептора IL-36 (IL-36Ra). Мутации с потерей функции IL-1Ra могут привести к развитию фатального синдрома системного воспалительного ответа. Другим примером является неспособность противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, передавать сигналы через свой рецептор.

Это, опять же, может привести к системному воспалению и тяжелому воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК). Это показывает, что нарушение регуляции даже одного цитокина может вызывать аутовоспалительные заболевания. Некоторые мутации могут изменять способность цитотоксических клеток индуцировать гибель клеток, не прекращая активацию макрофагов и дендритных клеток и вызывая синдром активации макрофагов.

Воспалительные гомопатии

Как указано выше, СПИд вызывается аномальной активацией врожденного иммунитета и, в случае инфламмазопатий, обусловлен активацией комплекса инфламмасомы, образованного врожденными иммунными сенсорами, такими как NLRP1 (нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации (NOD)-подобные рецепторы), пирин или NLRC4 (NOD-подобные рецепторы (NLR), домен семейства CARD, содержащий 4).

Инфламмасомы представляют собой цитоплазматические белковые комплексы, которые могут генерировать активный, секретируемый IL-1β и IL-18 из клетки. Датчики врожденного иммунитета помогают активировать каспазу 1 из прокаспазы 1. При активации каспаза 1 расщепляет предшественники провоспалительных цитокинов pro-IL-1β и pro-IL-18 до их активных форм.

NLRP1

Поступали сообщения о пациентах с активирующими мутациями в NLRP1, при которых поражается аргинин. В некоторых случаях происходит de novo гетерозиготная замена Pro1214Arg, в то время как в других наблюдается гомозиготная замена аргинина на триптофан в положении 726 (R726W). Было показано, что положение мутации имеет значение. Pro1214Arg расположен в домене FIIND (от функции поиска), который важен для активации NLRP1. R726W расположен в линкерной области между доменами NOD и LRR (от богатых лейцином).

У всех пациентов с такими мутациями наблюдались дискератоз, артрит, повторяющиеся эпизоды лихорадки, повторяющиеся повышенные уровни СРБ (из С-реактивного белка) и дефицит витамина A..[5]

Среди заболеваний, вызываемых мутацией NLRP1, - множественная самовосстанавливающаяся ладонно-подошвенная карцинома (MSPC) и хронический семейный лихеноидный кератоз (FKLC).[6]

Пирин

Наследственное заболевание, обусловленное мутацией пирина, называемое PAAND (аутовоспаление, связанное с пирином, с нейтрофильным дерматозом), характеризуется нейтрофильным дерматозом, рецидивирующей лихорадкой, повышением острофазных реактивов, артралгией или миалгией.

У пациентов с PAAND происходит замена серина на аргинин в положении 242 в пирине. Эта потеря серина в положении 242 вызывает неспособность 14-3-3 связываться с этой областью и ингибировать пирин, что приводит к спонтанному образованию инфламмасомы под действием пирина, усиленному привлечению прокаспазы-1 через ASC (из адаптерной молекулы, связанного с апоптозом спекоподобного белка, содержащего CARD), повышенной секреции IL-1β и пироптоза.

Молекула 14-3-3 может связывать и ингибировать активность пириновой инфламмасомы благодаря активности RhoA. RhoA регулирует пирин посредством активации серин-треонинкиназ, которые фосфорилируют серин пирина по S208 и S242 и позволяют сигнальной молекуле 14-3-3 связывать пирин. Уже упоминавшееся замещение серина на аргинин в положении 242 в пирине вызывает потерю активности RhoA и, следовательно, активацию пириновой инфламмасомы.

Одним из наиболее известных пириноидов является дефицит мевалонаткиназы, которая является ферментом в пути биосинтеза холестерина. Эта потеря / недостаток фермента приводит к мевалоновой ацидурии (MVA) и синдрому гипериммуноглобулинемии D (HIDS).

Рецидивы (NFkBopathies)

Было доказано, что NF-kB (ядерный фактор kB) гиперактивирован в клетках слизистой оболочки кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, включая болезнь Крона (БК), которая является хорошо известным вспомогательным средством. Конститутивная активация NF-κB, не только при БК, в частности, вызвана дефицитом аланина (A20).

Путь NFkB жестко регулируется с помощью множества посттрансляционных механизмов, включая убиквитинирование. Мутации в этих регуляторных путях часто вызывают заболевания, связанные со сбоями в работе NF-κB. Мутации, приводящие к потере функции в HOIL-1L и HOIP, которые являются субъединицами комплекса сборки линейных цепей убиквитина (LUBAC), приводят к фенотипам, характеризующимся иммунодефицитом, полиорганным аутовоспалением и повышенной передачей сигналов NF-κB. Также гипоморфные мутации в деубиквитиназе фермента ОТУЛИНА (от деубиквитиназы OTU со специфичностью к линейным связям) приводят к повышению передачи сигналов NF-κB, вызывая аутовоспалительный синдром. Аналогичным образом, пациенты с гетерозиготными мутациями с высокой пенетрантностью в гене, кодирующем A20, демонстрируют чрезмерную убиквитинизацию и повышенную активность NFkB. У таких пациентов наблюдаются характеристики, подобные Бехчета, или фенотип, подобный аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому (ALPS).[9]

Интерферонопатии

В дополнение к антивирусным и противоопухолевым эффектам, интерфероны (IFN) также обладают широкими иммуномодулирующими функциями, включая усиление функции презентации антигена дендритных клеток, стимулирование реакции Т-лимфоцитов и продукции В-лимфоцитов антител, а также ограничение продукции провоспалительных цитокинов. Выработка и передача сигналов IFN строго регулируются, и нарушение регуляции было связано с воспалительными заболеваниями, такими как системная красная волчанка и растущим числом состояний, которые клинически проявляются как аутовоспалительные заболевания. Очень часто это мутация, которая каким-то образом влияет на экспрессию / функцию IFNs. В случае синдрома Айкарди-Гутьера 7 (AGS7) мутация усиления функции в сенсорной молекуле в пути, чувствительном к РНК, приводит как к спонтанной, так и к усиленной транскрипции IFN-β, индуцируемой лигандом.

Нарушение регуляции протеасом

Некоторые виды СПИДа, такие как хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой (CANDLE), по-видимому, связаны с дисфункцией протеасомы. Этот синдром вызван мутацией в гене, кодирующем субъединицу β 8-го типа протеасомы (генPSMB8). Из-за этой мутации возникает проблема с протеолизом белков и их поступлением в клетки врожденного иммунитета. Это приводит к накоплению промежуточных продуктов в клетке и накоплению белков в тканях. Это приводит к повышенному клеточному стрессу, активации янус-киназы и выработке IFNs.

Стойкая активация макрофагов

Системная активация макрофагов характеризуется накоплением активированных макрофагов, которые секретируют большое количество медиаторов воспаления, таких как цитокины, хемокины, DAMPs и т.д. Они могут превращаться в гемофагоциты. Когда-то считавшиеся диагностическими признаками синдрома активации макрофагов (MAS) и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), они могут быть в изобилии в органах ретикулоэндотелиальной системы во время системного воспаления.

Эти воспалительные цитокины не могут быть выведены, а медиаторы воспаления вызывают лихорадку, цитопению, коагулопатию и воспаление центральной нервной системы, которое может прогрессировать до патофизиологии, подобной сепсису, шока и смерти. Прогрессирование активации макрофагов в контексте ревматических заболеваний исторически называется MAS, а в контексте семейных моногенных дефектов, приводящих к нарушению NK (естественных клеток-киллеров) или цитотоксичности CD8 + Т-клеток, называется HLH. Системная активация макрофагов также связана с хроническим перепроизводством IL-18, что также может ухудшать цитотоксичность. Хроническое воздействие IL-18 может вызывать нарушения цитотоксичности или гибель NK-клеток, способствуя таким образом активации макрофагов путем инициирования воспалительной реакции лимфоцитов или выведения из строя / истощения NK-клеток.

Результатом дисфункции NK-клеток, индуцированной IL-18, является дефект, общий для MAS и ГЛГ, связанный с цитотоксичностью. Эта активация макрофагов может быть вызвана повышением активности внутриклеточного сенсора NLRC4 и последующей конститутивной активацией инфламмасомы NLRC4. Активация макрофагов может быть вызвана потерей негативного регулирующего эффекта цитотоксичности.

См.также

[[]]