Шум сотовой связи

Клеточный шум - это случайная изменчивость величин, возникающая в клеточной биологии. Например, часто наблюдается, что клетки, которые генетически идентичны, даже в пределах одной и той же ткани, имеют разные уровни экспрессии белков, разные размеры и структуры. Эти кажущиеся случайными различия могут иметь важные биологические и медицинские последствия.

Клеточный шум изначально и до сих пор часто исследуется в контексте уровней экспрессии генов – либо концентрации, либо числа копий продуктов генов внутри клеток и между ними. Поскольку уровни экспрессии генов отвечают за многие фундаментальные свойства клеточной биологии, включая внешний вид клеток, поведение в ответ на раздражители и способность обрабатывать информацию и контролировать внутренние процессы, присутствие шума в экспрессии генов имеет глубокие последствия для многих процессов в клеточной биологии.

Определения

Наиболее распространенным количественным определением шума является коэффициент вариации:

��=����, \eta_X = \frac{\sigma_X}{\mu_X}, где �� \eta_X - шум в некотором количестве �X, �� \mu _{X} - среднее значение �X и �� \sigma _{X} - стандартное отклонение от � X. Этот показатель является безразмерным, позволяя проводить относительное сравнение значимости шума, не требуя знания абсолютного среднего значения.

Другими величинами, часто используемыми для математического удобства, являются коэффициент Фано:

��=��2��. F_X = \frac{\sigma_X^2}{\mu_X}. и нормализованная дисперсия:

����2=��2��2. {\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}.}

Экспериментальное измерение

Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у прокариот сделаны Беккеем и Серрано [4] и из лаборатории Александра ван Ауденаардена.[5] Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у эукариот были сделаны в лаборатории Джеймса Дж. Коллинза.[6]

Внутренний и внешний шум

Схематическая иллюстрация исследования с двумя репортерами. Каждая точка данных соответствует измерению уровня экспрессии двух идентично регулируемых генов в одной клетке: разброс отражает измерения популяции клеток. Внешний шум характеризуется уровнями экспрессии обоих генов, ковариирующимися между клетками, что обусловлено внутренними различиями.

Сотовый шум часто исследуется в рамках внутреннего и внешнего шума. Внутренний шум относится к изменению идентично регулируемых величин внутри одной клетки: например, внутриклеточное изменение уровней экспрессии двух идентично контролируемых генов. Внешний шум относится к вариациям в одинаково регулируемых количествах между различными клетками: например, вариации экспрессии данного гена от клетки к клетке.

Уровни внутреннего и внешнего шума часто сравниваются в исследованиях с двумя репортерами, в которых уровни экспрессии двух идентично регулируемых генов (часто флуоресцентных репортеров, таких как GFP и YFP) наносятся на график для каждой клетки в популяции.

Проблема с общим описанием внешнего шума как распределения по главной диагонали в исследованиях с двумя репортерами заключается в предположении, что внешние факторы вызывают положительные корреляции экспрессии между двумя репортерами. Фактически, когда два репортера конкурируют за привязку регулятора с низким тиражом, два репортера становятся аномально антикоррелированными, и разброс перпендикулярен главной диагонали. Фактически, любое отклонение диаграммы рассеяния с двумя репортерами от круговой симметрии указывает на внешний шум. Теория информации предлагает способ избежать этой аномалии.

Источники

Примечание: Эти списки являются иллюстративными, а не исчерпывающими, и идентификация источников шума является активной и расширяющейся областью исследований.

Собственный шум

Эффекты низкого числа копий (включая дискретные события рождения и смерти): случайный (стохастический) характер образования и деградации компонентов сотовой связи означает, что шум высок для компонентов с низким числом копий (поскольку величина этих случайных колебаний не является пренебрежимо малой по отношению к числу копий);

Диффузионная клеточная динамика:[9] многие важные клеточные процессы зависят от столкновений между реагентами (например, РНК-полимеразой и ДНК) и другими физическими критериями, которые, учитывая диффузионную динамическую природу клетки, происходят стохастически.

Распространение шума: Эффекты низкого числа копий и диффузионная динамика приводят к тому, что каждая из биохимических реакций в клетке протекает случайным образом. Стохастичность реакций может быть либо ослаблена, либо усилена. Вклад, который каждая реакция вносит в внутреннюю изменчивость числа копий, может быть количественно оценен с помощью расширения системы Ван Кампена в размер.

Внешний шум

Клеточный возраст / стадия клеточного цикла: клетки в делящейся популяции, которая не синхронизирована, в данный момент времени будут находиться на разных стадиях клеточного цикла с соответствующими биохимическими и физическими различиями;

Рост клеток: различия в скоростях роста, приводящие к различиям концентрации между клетками;

Физическая среда (температура, давление, ...): физические величины и химические концентрации (особенно в случае передачи сигналов от клетки к клетке) могут пространственно различаться в популяции клеток, вызывая внешние различия в зависимости от положения;

Распределение органелл: случайные факторы в количестве и качестве органелл (например, количество и функциональность митохондрий[16]) приводят к значительным межклеточным различиям в ряде процессов (поскольку, например, митохондрии играют центральную роль в энергетическом бюджете эукариотических клеток).;

Шум наследования: неравномерное распределение клеточных компонентов между дочерними клетками при митозе может привести к большим внешним различиям в делящейся популяции.

Конкуренция регуляторов: Регуляторы, конкурирующие за связывание нижестоящих промоторов, могут вызывать отрицательные корреляции: когда один промотор связан, другой нет, и наоборот.

Обратите внимание, что внешний шум может влиять на уровни и типы внутреннего шума: например, внешние различия в содержании митохондрий в клетках приводят, через различия в уровнях АТФ, к тому, что некоторые клетки транскрибируются быстрее других, влияя на скорость экспрессии генов и величину внутреннего шума в популяции.

Эффекты

Примечание: Эти списки являются иллюстративными, а не исчерпывающими, и идентификация шумовых эффектов является активной и расширяющейся областью исследований.

Уровни экспрессии генов: шум в экспрессии генов вызывает различия в фундаментальных свойствах клеток, ограничивает их способность биохимически контролировать клеточную динамику и прямо или косвенно вызывает многие из описанных ниже специфических эффектов;

Уровни энергии и скорость транскрипции: шум в скорости транскрипции, возникающий из источников, включая разрыв транскрипции, является значительным источником шума в уровнях экспрессии генов. Было высказано предположение, что внешний шум в содержимом митохондрий приводит к различиям в концентрациях АТФ и скоростях транскрипции (с подразумеваемыми функциональными взаимосвязями между этими тремя величинами) в клетках, влияя на энергетическую компетентность клеток и способность экспрессировать гены;

Выбор фенотипа: бактериальные популяции используют внешний шум для выбора подмножества популяции для перехода в состояние покоя. Например, при бактериальной инфекции это подмножество не будет распространяться быстро, но будет более устойчивым, когда популяции угрожает лечение антибиотиками: быстро размножающиеся инфекционные бактерии будут уничтожены быстрее, чем находящееся в состоянии покоя подмножество, которое может быть способно возобновить инфекцию. Именно из-за этого явления курсы антибиотиков следует заканчивать, даже когда симптомы, по-видимому, исчезли;

Развитие и дифференцировка стволовых клеток: шум развития в биохимических процессах, которые необходимо строго контролировать (например, паттерн уровней экспрессии генов, которые развиваются в различных частях тела) во время развития организма, может иметь драматические последствия, требующие эволюции надежного клеточного механизма. Стволовые клетки дифференцируются в различные типы клеток в зависимости от уровней экспрессии различных характерных генов: шум в экспрессии генов может явно нарушать и влиять на этот процесс, а шум в скорости транскрипции может влиять на структуру динамического ландшафта, на котором происходит дифференцировка. Существуют обзорные статьи, обобщающие эти эффекты от бактерий до клеток млекопитающих;

Лекарственная устойчивость: Шум улучшает кратковременную выживаемость и долгосрочную эволюцию лекарственной устойчивости при высоких уровнях медикаментозного лечения. Шум оказывает противоположный эффект при низких уровнях медикаментозного лечения;

Методы лечения рака: недавняя работа обнаружила внешние различия, связанные с уровнями экспрессии генов, в реакции раковых клеток на противораковое лечение, потенциально связывая явление дробного уничтожения (при котором каждое лечение убивает часть, но не всю опухоль) с шумом в экспрессии генов.[26] Потому что отдельные клетки могут многократно и стохастически совершать переходы между состояниями, связанными с различиями в чувствительности к терапевтическому методу (химиотерапия, целевой агент, облучение и т.д.), терапию, возможно, потребуется назначать часто (для обеспечения лечения клеток вскоре после перехода в состояние, отвечающее на терапию, прежде чем они смогут воссоединиться с устойчивой к терапии субпопуляцией и пролиферировать) и в течение длительного времени (для лечения даже тех клеток, которые поздно появляются из последнего остатка устойчивой к терапии субпопуляции).

Эволюция генома: Геном покрыт хроматином, который можно грубо классифицировать на "открытый" (также известный как эухроматин) или "закрытый" (также известный как гетерохроматин). Открытый хроматин приводит к уменьшению шума при транскрипции по сравнению с гетерохроматином. Часто "домашние" белки (которые представляют собой белки, выполняющие задачи, необходимые для выживания клетки) работают в больших мультибелковых комплексах. Если шумы в белках таких комплексов слишком диссоциированы, это может привести к снижению уровня выработки мультибелковых комплексов с потенциально вредными эффектами. Уменьшение шума может обеспечить эволюционное селекционное перемещение важных генов в открытый хроматин.

Обработка информации: поскольку клеточная регуляция осуществляется с помощью компонентов, которые сами подвержены воздействию шума, способность клеток обрабатывать информацию и осуществлять управление фундаментально ограничена собственным шумом

Анализ

Каноническая модель для стохастической экспрессии генов, известная как модель с двумя состояниями или телеграфная [30]. ДНК переключается между "неактивным" и "активным" состояниями (включая, например, ремоделирование хроматина и связывание с фактором транскрипции). Активная ДНК транскрибируется с образованием мРНК, которая транслируется с образованием белка, оба из которых разлагаются. Все процессы являются пуассоновскими с заданными скоростями.

Поскольку многие величины, представляющие интерес для клеточной биологии, присутствуют в виде дискретного числа копий внутри клетки (отдельные ДНК, десятки мРНК, сотни белков), для анализа и моделирования клеточного шума часто используются инструменты из дискретной стохастической математики.[31][32] В частности, методы обработки основных уравнений, в которых вероятности �(�,�) P(\mathbf {x} ,t) наблюдения системы в определенном состоянии � \mathbf {x} во время � t связаны через ODE, оказались особенно плодотворными. Каноническая модель шумовой экспрессии генов, в которой процессы активации ДНК, транскрипции и трансляции представлены в виде Пуассоновские процессы с заданными скоростями дают основное уравнение, которое может быть точно решено (с производящими функциями) при различных допущениях или аппроксимировано с помощью стохастических инструментов, таких как расширение системы Ван Кампена по размеру.

В численном выражении алгоритм Гиллеспи или алгоритм стохастического моделирования часто используется для создания реализаций случайных клеточных процессов, на основе которых можно вычислять статистику.

Проблема вывода значений параметров в стохастических моделях (параметрический вывод) для биологических процессов, которые обычно характеризуются разреженными и зашумленными экспериментальными данными, является активной областью исследований, при этом методы, включающие байесовский MCMC и приближенные байесовские вычисления, оказываются адаптируемыми и надежными. Что касается модели с двумя состояниями, то для вывода параметров из распределений мРНК был описан метод, основанный на моментах.

См.также

[[]]